Клеточные трансформации ретикулоэндотелиальной систе-мы, предшествующие появлению амилоидобластов, составляют сущность предамилоидной стадии, которая хорошо изучена лишь при вторичном амилоидозе человека и экспериментальном амилоидозе. Предамилоидная стадия — пиронинофильная стадия [Teilum G., 1956, 1964], характеризующаяся плазмати-зацией органов ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени, Однако скопления пиронинофильных клеток в этой стадии можно встретить и в других органах (клубочки почек, пери-бронхиальная соединительная ткань, строма миокарда и пр.).

На основании электронно-микроскопического исследования ¦селезенки, печени и почек при экспериментальном амилоидозе можно считать, что клеточные трансформации ретикулоэндоте-лиальной системы в предамилоидной стадии обусловлены двумя классами клеток — плазматическими и лимфоцитоподобными (рис. 41), гематогенная природа которых не вызывает сомнений [Баранов В. Н., 1973; Грицман А. Ю., 1974]. В селезенкев конце предамилоидной фазы наряду с гиперплазией ретикуло-зндотелиальных элементов наблюдается уменьшение лимфоид-иых элементов в фолликулах; то же отмечается и в других Лимфатических органах. Это уменьшение связывают с избирательной элиминацией тимусзависимых лимфоцитов [Hardt F., Claesson М., 1972; Scheinberg М. et al., 1975]. Опыты, в которых при экспериментальном амилоидозе использовали цитоста-тики и рентгеновское облучение, свидетельствуют, что из разрушающихся пиронинофильных клеток (возможно, Т-лимфоцитов) выделяется фактор, «настраивающий» элементы ретикулоэндо-телия (макрофаги) на синтез амилоидного белка [Hardt F., Claesson М., 1972].

Синтез фибриллярного белка амилоида клетками мезенхи-мального происхождения [Баранов В. Н., 1973; Zucker-Fran-klin D., Franklin E., 1970J можно считать доказанным, но единого мнения о том, какие клетки продуцируют фибриллярный ^белок амилоида, нет. Ведущим звеном амилоидогенеза М. Scheinberg (1978) считает активацию макрофагальной системы и шоликлональную (или моноклональную) стимуляцию В-клеток, вызванные амилоидогенными стимуляторами. Однако четких 1 данных о принадлежности макрофагов или В-клеток к синтезу I фибрилл амилоида нет [Benson М. et al., 1977]. Одни авторы 1 считают макрофаги источником фактора, индуцирующего ами- 1 лоидогенез [Schemberg М., 1978], другие — отводят макрофа- ] гам роль амилоидпродуцирующих [Hardt F., Claesson М., 1972] | или фибриллообразующих клеток [Cohen А., 1976]. В последнем случае предполагается, что макрофаги поглощают растворимый предшественник амилоида, который Б процессе гидролиза преформируется в фибриллы, экскретируемые из клеток как непереваренные остатки [Ruinen L., 1976].

Считается, что существует явный параллелизм между умень-шением фагоцитирующей активности клеток и формированием амилоида [Zschiesche W., 1972; Hardt F., Ranlov P., 1976]. Ряд авторов предполагают, что ответственными за синтез фибрилл амилоида являются фибробласты [Shibolet S., 1967]. U. Runne и С. Orianos (1977), изучая первичный амилоидоз кожи и симптоматические его формы, пришли к выводу, что амилоид в этих случаях продуцируется «неправильно программирован-ными» фибробластами. По мнению этих авторов, фибробласты кожи способны синтезировать в физиологических условиях кол-лаген, эластин, гликозамингликаны, а при патологических со-стояниях— фибриллярные компоненты амилоида, гиалин и дру-гие вещества. Помимо фибробластов, синтез фибрилл амилоида связывают и с эндотелиальными клетками [Cohen А., 1965]. Показан, например, синтез амилоидных фибрилл в культуре эн-дотелиальных клеток синусоидов амилоидного животного [Iwa-ta Т., 1972]. В последнее время появляется все больше фактов. в пользу того, что при некоторых формах амилоидоза фибриллы амилоидного вещества строятся плазматическими клетками, синтезирующими иммуноглобулины. С. Kjeldsberg и соавт. (1977) наблюдали внутриклеточное образование амилоида в миеломных клетках при миеломе легких цепей типа %. Большая часть клеток миеломы при иммунофлюоресцентном исследовании давала свечение только в случае применения антисыворотки к легким цепям типа к. Электронно-микроскопические данные позволили считать причастными к образованию амилоидных фибрилл пластинчатый комплекс и лизосомы.

Вопрос о причастности того или иного вида клеток к синте- , зу фибрилл амилоида при различных формах и типах амилоидоза не решен. Есть все основания считать, что фибриллы амилоида продуцируются камбиальными элементами мезенхималь-ного происхождения, которые названы амилоидобластами [Серов В. В. и др., 1974]. Источником амилоидобластов могут стать клетки-предшественники разных специализированных ме-зенхимальных структур органов и тканей. Структурно-функ-циональные особенности их в значительной мере определяют «происхождение» амилоидобластов. В роли амилоидобластов* селезенки чаще всего выступают дифференцированные ретику лярные клетки (рис. 42), к цитоплазматической мембране ко-торой тесно прилежат, а местами и сливаются с ней фибриллы амилоидной субстанции [Баранов В. Н., 1973; Серов В. В., Тихонова Г. Н., 1976]. По мнению большинства авторов [Iwa-ta Т., 1972; Egtichi Т., 1977], фибриллярный белок амилоида в печени синтезируют в основном звездчатые ретикулоэндотелио-циты, они же способны фагоцитировать экстрацеллюлярные фибриллы. В почечных клубочках отложения фибрилл амилоида чаще всего обнаруживаются в мезангии; в роли амилоидо-бласта выступает мезангиальная клетка. Исследования В.В.Серова и соавт. (1976, 1977), Т. Schiragama и A. Cohen (1967) показали, что при экспериментальном амилоидозе амилоидо-бласты почечных клубочков больше всего напоминают активные мезангиальные клетки (рис. 43). В инвагинатах цитоплазмы этих клеток, где плазматическая мембрана не прослеживается, происходит сборка фибрилл амилоида. Некоторые авторы [Клембовский А. И., Игнатова М. С, 1970; Schirahama Т., Cohen А., 1967] связывают продукцию амилоидных фибрилл в почечных клубочках с эндотелиальными клетками. F. Uohino(1967) предполагает следующую модель образования фибрилл в клетке: амилоидный белок синтезируется в гранулярной эн-доплазм этической сети, транспортируется в пластинчатый комплекс, где связывается с полисахаридами; образующиеся здесь везикулы сливаются с лизосомами, в которых под действием ряда факторов происходят полимеризация белка и образование фибрилл, экскретируемых в межклеточное пространство. Другие авторы считают, что фибриллы амилоида формируются из поступающего в клетку растворимого белка-предшественника [Shirahama Т., Сопеп А., 1973] или фагоцитируемых фрагментов разрушенных клеток, вероятно, синтезирующих растворимый амилоидный белок [Kazimierczak J., 1972]. В связи с этим важно отметить возможность образования амилоидных фибрилл под действием лизосомных энзимов [Glenner G. et al., 1971]. Полагают, что именно в фаголизосомах происходит образование фибрилл при участии гидролитических ферментов, показана тесная связь между лизосомами и инвагинатами цитоплазмы с фибриллами амилоида [Shirahama Т., Cohen А., 1975]. Считают, что цитоплазматические инвагинаты, напол-ненные фибриллами, являются результатом экскреторного процесса.

Агрегация фибрилл амилоида зависит от ряда гуморальных и тканевых (клеточных) факторов. Среди гуморальных факторов большое значение придают дисульфидным связям и сульфгидрильным группам. При этом исходят из известного факта, что амилоид содержит большое количество дисульфид-ных связей и активных сульфгидрильных групп [Kozlowski Н., Hrabowska W., 1970], которым отводится важная роль в механизме агрегации белков в стабильные макроструктуры. Показано, что введение тиоловых препаратов, блокирующих свободные SH-группы белковых молекул, препятствует их агрегации в фибриллы и, таким образом, задерживает образование амилоида [Тареев Е. М., Корнеева Т. С, 1970].
При агрегации фибрилл амилоида, которые являются ано-мальным белком, закономерны клеточные реакции резорбции этого белка — реакции фибриллоклазии (амилоидофибрилло-клазии). Возникает как бы единоборство синтеза фибриллярного белка амилоида и его резорбции (единоборство амилоидо-бластов и амилоидокластов). Оно заканчивается в пользу синтеза фибриллярного белка амилоида, что объясняется развитием толерантности к амилоидному белку [Cathart Е. et al., 1971; Cathart Е. et al., 1972; Matsumoto V., 1972]. Эти положения подтверждаются в экспериментах при трансплантации .амилоидной селезенки под капсулу почки интактным и амилоидным мышам [Серов В. А. и др., 1974; Серов В. В., Тихонова Г. Н., 1976], а также при имплантации крысам подкожно кусочков амилоидной почки быка [Gryes Е., Castano М., 1977], в которых прослежены тонкие механизмы резорбции амилоида. Показано, что основным механизмом резорбции амилоида является фагоцитоз его макрофагами. Динамика амилоидоклазии документирована появлением в цитоплазме макрофагов (амилоидокластов) включений различных типов, отражающих этапы «переваривания» фибриллярного белка амилоида (рис. 44).

Образование амилоидного вещества, т. е. соединение фиб-рилл амилоида с белками и гликопротеинами плазмы и кислыми гликозамингликанами ткани, представляет значительный этап амилоидогенеза и происходит вне клеток, в тесной связи с волокнами соединительной ткани — ретикулярными либо кол-лагеновыми {.Missmahl Н., Garni I., 1964; Sonar Е. et al., 1967]. Это объясняют качественными различиями предамилоидных гуморальных субстанций и разной долей непосредственного участия различных волокон в формировании амилоида. Не исключено, что отношение амилоидной субстанции к разным волокнам связано с участием различных клеток (плазматическая, ретикулярная клетка или фибробласт) в построении фибриллярного белка амилоида. Эти данные послужили основанием для выделения двух видов амилоида (амилоидоза) в зависимости от отношения его к фибриллярным структурам соединительной ткани — периретикулярного и периколлагенового [Hel-ler Н. et al., 1964; Missmahl Н, Gafni I., 1964].

На заключительном этапе амилоидогенеза исключительное значение приобретает повышение сосудисто-тканевой прони-цаемости, что облегчает соединение фибриллярного белка ами-лоида и гликозаминогликанов ткани с белками и гликопротеи-нами плазмы крови и определяет присутствие в амилоиде гематогенных «добавок». Об этом свидетельствуют данные экспериментов. У мышей обнаружены задержка амилоидоза на фоне гепарина и прогрессирование его при введении гиалуронида-зы; введение гистамина стимулирует, а антигистаминного препарата (пипольфен), наоборот, тормозит развитие амилоидоза [Грицман А. Ю., 1974]. Повышение сосудисто-тканевой проницаемости при амилоидозе косвенно подтверждает частое обнаружение в амилоиде фибриногена — фибрина и содержащих комплемент иммунных комплексов [Еганян Г. А., 1978; Schulz R., Mildrom F., 1973], фиксация которых сама по себе способствует развитию плазматического пропитывания ткани.
Таким образом, морфогенез амилоидоза достаточно сложен, причем не все его этапы изучены одинаково.