Органические кислоты и основания.

Одной из важнейших функций почки является .выделение ко-нечных продуктов обмена и чужеродных веществ. Помимо фильтрации в клубочках, значительное количество органических соединений удаляется почкой с помощью процесса секреции, в котором участвуют клетки проксимального сегмента нефрона. К веществам, сеюретируемым клетками этого канальца, относятся феноловый красный, парааминогиппурат (ПАГ), диод-раст, пенициллин, сульфаниламиды, салицилаты и др. Этот процесс обусловлен функционированием специальных систем активного транспорта [Wesson L., 1969; Ullrich К-, 1976].

Рассмотрим механизм секреции на примере выделения ПАГ. После введения ПАГ в кровь возрастает его концентрация в плазме, он фильтруется и почечных клубочках, а оставшийся в крови ПАГ по эфферентной артерио-.11! с током крови поступает в око л окана лицевые капилляры. В мембране плитки, обращенной к межклеточной жидкости, имеется переносчик А, обла-ыющий высоким сродством к ПАГ (рис. 17). В присутствии ПАГ и натрия "^разуется комплекс А-ПАГ, перемешаемый в мембране за счет энергии легочного метаболизма; на внутренней поверхности мембраны комплекс ^попадается, освобождая ПАГ в цитоплазму, а переносчик снова приобретает способность возвращаться к внешней стороне мембраны и соединяться с новой молекулой ПАГ. Секреция ПАГ возрастает пропорционально увеличению его концентрации в крови до тех пор, пока все молекулы переносчика не насытятся ПАГ. В этот момент достигается максимальная скорость транспорта ПАГ (Тт), т. е. количество ПАГ, секретируемое почкой, способно насытить все молекулы переносчика с образованием комплекса А-ПАГ. Дальнейшее повышение концентрации ПАГ в крови уже не увеличивает секрецию ПАГ почкой. После распада внутри клетки комплекса А-ПАГ молекула ПАГ движется по цитоплазме в сторону апикальной мембраны клетки, обращенной в просвет канальца. Концентрация ПАГ внутри клетки резко увеличивается и его выделение в просвет канальца через мембрану щеточной каемки происходит без затраты энергии клеточного дыхания по концентрационному градиенту, но также с участием переносчика, облегчающего движение ПАГ через мембрану.

В последние годы были получены убедительные доказательства адаптивной природы системы секреции органических веществ в почечных канальцах [Берхин Е, Б., 1979]. После введения в организм избытка ряда органических кислот или оснований наблюдалось постепенное увеличение скорости их секреции. Это обусловлено синтезом белковых веществ — необходимых компонентов системы секреторного транспорта. Клиническое значение такого физиологического механизма, обеспечивающего более быструю экскрецию чужеродных веществ из организма, очевидно. Наиболее интенсивно секреция ПАГ происходит в прямом отделе проксимального сегмента нефрона. Оказалось, что активная секрецию ПАГ в этом канальце может приводить и к секреции жидкости [Grantham J., 1976]. Помимо ПАГ, секрецию жидкости стимулировали некоторые производные ариловых кислот, а также сыворотка крови больных с уремией.

Существует гипотеза, что при уремии конечный объем выделяемой мочи зависит от количества жидкости, не только поступающей при фильтрации в клубочках, но и образующейся при секреции в прямом отделе проксимального канальца. В состав этой изотоничной плазме ярови жидкости входят не только сек-ретируемые органические кислоты, концентрация которых достигает 40 ммоль/л. Через зону клеточных контактов в нее пропикают натрий, хлор и др. Накопление в крови при уремии про-и июдных ариловых кислот позволяет, исходя из физиологических данных, объяснить такие особенности почки при ХПН, как ргфрактерность к фуросемиду и уменьшение накопления ПАГ иичечной тканью под влиянием сыворотки крови, полученной от Пильных с уремией. Эти факты объясняются тем, что в крови при уремии появляются органические кислоты, способные конкурировать с ПАГ и фуросемидом за переносчик в мембране почечной клетки. Таким образом снижается возможность секреции этих веществ, а при введении фур осам ид а не создаются ус-лшигя для его диуретического действия (см. ниже).
Механизм транспорта в почечных канальцах многих органи-ческих кислот имеет не только существенное научное, но и при-кладное значение. В первую очередь речь идет о мочевой и ща-шviсвой кислотах [Deetjen P. et al., 1975; Koushanpour Е. 1976; el al., 1976]—наиболее частых компонентах камней, образующихся в мочевыводящих путях. Обе эти кислоты фильтруются п почечных клубочках; по-видимому, они могут как реабсорби-роиаться, так и секретнроваться в тех же самых клетках проксимальных отделов почечных канальцев. Реабсорбдия мочевой кислоты ограничена Тт, равным 15 мг/мин на 1,73 м2 поверхности тела. Более 90% профильтровавшейся мочевой кислоты рглбеорбируется, а увеличение выделения с мочой обусловлено, иероятно, усилением секреции. Рассматривая причины повышенной концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия), необходимо иметь в виду: а) ускорение синтеза мочевой кисло-ты; б) уменьшение КФ; в) увеличение канальцевой реабесфб-ции; г) снижение канальцевой секреции. Следует учитывать, что некоторые фармакологические средства могут вмешиваться в транспорт мочевой кислоты в почечных канальцах. Так, пира1 шпамнд быстро уменьшает экскрецию мочевой кислоты и выбывает гиперурикемию.

Секреция оксалата наблюдается при различных функцио-нальных состояниях почки. Введение ПАГ прекращает секретного оксалата. Скорость реабсорбщщ оксалата в проксимальном канальце значительно меньше, чем мочевой кислоты.

В клетках проксимального сегмента нефрона наряду с систе-мой секреции органических кислот функционирует и система секреции органических оснований (например, холина, толезоли-нп и др.). Обе системы обеспечивают независимый транспорт из крови в просвет канальца органических кислот и оснований.

Выделение с мочой слабых кислот и оснований во многом зависит от рН > in утр я канальцевой жидкости. При сдвиге рН среды в кислую сторону равно-песие между ионизированными и неионизированными формами кислот сметнется к образованию неионизировэнных веществ, для которых более проницаемы клеточные мембраны. Тем самым из кислой мочи будут быстрее 1Кпсываться слабые кислоты, а слабые основания экекретируются в таких усилиях с большей скоростью. Ионизация оснований уменьшается в щелочной - реле, где хорошо диссоциируют слабые кислоты. Например, никотин — < лпбое основание в 3—4 раза быстрее выделяется с кислой мочой при рН ¦,0, чем при нейтральном его значении (около 7,3). Этот процеос зависимости реабсорбции кислот и оснований от рН канальцевой жидкости получил название «неионной диффузии». Он заметно влияет на скорость выделения почкой аммония, барбитуратов, ацетазоламида и др. Очевидно, что при необходимости ускорить выделение некоторых лекарственных веществ почкой можно повлиять на этот процесс, сдвинув рН мочи в кислую или щелочную сторону.