Патогенез.

В последние годы в нефрологии параллельно происходят два процесса: изменение структуры заболеваний почек и эволюция наших представлений о нефропатиях [Игнатова М. С, Вельтищев Ю. Е., 1978; Royer Р., 1978]. От момента появления классических работ Bright более чем столетие внимание врачей фиксировалось на манифестных в клиническом отношении формах почечной патологии. В последние годы указывается на изменение характера течения нефрита [Тареев Е. М., 1972; Куль-"гепина О. С, 1975]. Скрытое начало заболевания почек, латентное, прогрессирующее течение создают сложности для диагностики. В то же время прогностически торпидно протекающие нефропатии оказываются столь же неблагоприятными, как и некоторые манифестно начавшиеся [Sakai Т., 1977].

Возникает вопрос, связано ли изменение характера течения почечной патологии с экзогенными факторами или зависит от изменения генетической структуры популяции. В последнее де-сятилетие подчеркивается, что удельный вес тяжелой наслед-ственной патологии в структуре общей заболеваемости увели-чивается за счет уменьшения инфекционной патологии, тубер-кулеза, ревматизма [Ивановская Т. Е., Гусман Б. С, 1972]. В связи с загрязнением внешней среды популяциопная генетика настаивает на контроле за генетическим фондом человека [Дубинин Н. П., 1978]. Однако мутагенные влияния внешней среды не столь значительны в настоящее время, чтобы непо-средственно связать наблюдаемые сдвиги в структуре патологии только с изменением генотипа. Сравнительный анализ данных популяционной генетики и популяционной тератологии по-казывает, что не следует противопоставлять генетические и средовые воздействия, так как последние могут проявлять свое действие при наличии генетической предрасположенности .[Car-ter С, 1976].

Общие тенденции в патологии отчетливо проявляются в .данных нефрологической клиники. Более 35% детей страдают наследственными и врожденными заболеваниями почек (табл. 16), причем не учтено, что вторичный пиелонефрит связан у большинства больных либо с обструктивной уропатией, имеющей врожденный характер, либо с дизметаболическими нарушениями, связанными с определенными генетическими влияниями в семье, т. е. цифра занижена. Необходимо также иметь в виду, что при гистологическом исследовании почечной ткани у детей с различной патологией, включая нефрит, связанный с геморрагическим васкулитом, могут выявляться отчетли-вые признаки почечного дизэмбриогенеза (табл. 17). Проявления тканевого почечного дизэмбриогенеза могут быть основой гломерулопатий [Клембовский А. И., 1980].
Почечный тканевый дезэмбриогенез нередко сочетается с парциальной недостаточностью гуморального и клеточного им-мунитета [Стефани Д. В., Вельтищев Ю. Е., 1977]. Состояние предрасположенности к развитию патологии расшифровывается в последнее время с позиции взаимосвязи генов гистосовместимости и иммунного ответа [Петров Р. В., 1976]. Установ-лено, что гены, определяющие силу иммунного ответа (1г-ге-ны), сцеплены с геном гистосовместимости (тканевой принадлежности). Различным тканевым фенотипам по системе HLA соответствует разная экспрессивность 1г-генов, по крайней мере в определенных органах, в том числе и почках. Этим объ-ясняется факт предрасположенности к развитию прогрессирую-щих воспалительных заболеваний в зависимости от тканевой принадлежности организма по системе HLA. В частности, высо-кий риск мембранозной гломерулопатии свойствен лицамсНЬА, DRW3 [Glassock R,, 1981]. НС с атопическими реакциями значи-тельно чаще встречается у лиц с HLA В^-типом гистосовмести-мости, чем в среднем с популяции [Thomson P. et al., 1976]. IgA — нефропатия характерна для лиц с BW35 [Канатбаев А. Б. и др., 1981].

Наследственно обусловленные нарушения мембранного транспорта в клетках канальцевого эпителия проявляются как первичные тубулопатии, при которых имеются дефекты транс-портных белков либо ферментов энергетического обмена. Ген-ные мутации при тубулопатиях приводят к полному выпадению синтеза молекулы мембранного белка-носителя или к измене-ниям его активного центра. При этом активный транспорт ве-щества оказывается недостаточным, вследствие чего развива-ется тот или иной вариант тубулопатии. Первичные тубулопа-тии в нефрологической клинике встречаются относительно редко, но вторичные, сходные с ними состояния представляют серьезную проблему. Дизметаболические нефропатии, проявля-ющиеся оксалатно-кальциевой кристаллурией, среди наследст-венных и врожденных нефропатии составляют более 22%-(табл. 18). Наследственная предрасположенность к мембрано-лизу в одних семьях и семейная нестабильность клеточных мембран как полигепный признак отмечены при клинико-ге-нетических исследованиях [Юрьева Э. А., 1979]. Семейный характер нарушения функции и структуры мембран при нефро-патиях с оксалатно-кальциевой кристаллурией четко выявляется на основании исследования с мочой азотистых компонентов фосфолипидов (рис. 45).

При изучении патогенеза врожденных нефропатии следует учитывать, что на ранних этапах формирования органа оказывают влияние как мутантные гены, так и многочисленные воздействия внешней среды. К ним относятся химические, терми-ческие агенты, ионизирующая радиация, некоторые медикаменты, вирусные инфекции, микробные токсины [Дыбан А. П.„ 1966]. Известно также, что не столько характер повреждающего агента, сколько период, в который он воздействует на плод, играют роль в развитии врожденной аномалии органа. В связи с этим чрезвычайно важна детальная информация о состоянии здоровья женщины в так называемые критические периоды формирования органов (по Светлову П. Г.). Для органов мочевой системы такими критическими тератогенными периодами оказываются 32—50-й день беременности [Coert-tler К., 1966]. Заболевания беременных в этот промежуток времени могут оказать неблагоприятное воздействие, прежде всего создавая условия для нарушения естественных барьеров и трансплацентарного перехода повреждающих агентов. Эмб-риопатии почек могут проявиться в виде анатомической или гистологической аномалии строения органа вплоть до тяжелой гочечной дисплазии.Если повреждающий агент продолжает оказывать воздейст-вие по окончании эмбрионального периода, т. е. начиная с 11-й недели жизни плода, то может развиться фетопатия. Фетопа-тиям различных органов свойственны ги пер пластические процессы, но при почечных фетопатиях на определенных этапах фетального периода возможна задержка формирования развития органа с появлением признаков гипоплазии почки [Кдем-бовский А. И., 1978]. Однако при морфобиоптическом исследовании почечной ткани нередко бывает трудно провести дифференциальную диагностику между эмбрио- и фетопатиями, особенно в случаях выраженных вторичных изменений, которые появляются в почке по мере прогрессирования нефропатии. Только зная этапы формирования различных участков мочевой системы, можно ретроспективно представить, в какой интервал времени произошел срыв нормальной дифференцировки почечной структуры.
Тератогенное воздействие могут оказывать некоторые вирусы. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что повреждающее действие на плод свойственно герпес-вирусу [Crocker V. et al., 1975]. Безусловно, не всегда вирусная инфекция оказывается тератогенным агентом. При изучении феномена интеграции генома вирусов и клеточных геномов установлено, что вирусы могут встраиваться в клеточную мембрану и превращать клетки в своеобразные гетеротрансплантаты для иммунокомпетентных органов только при определенных условиях [Жданов В. М. и др., 1975]. Клинико-вирусологические исследования показывают, что у детей с наследственными и врожденными нефропатиями, проявляющимися дизэмбриогене-зом почечной ткани, обнаружение вируса парагриппа III типа. в биологических жидкостях более чем в 4 раза превышает контрольные данные. Следует отметить, что у некоторых детей с почечной дисплазией парагршшозные антигены обнаруживаются в повторных пробах вне зависимости от наличия интер-куррентных заболеваний и состояния больного, т. е. связаны, по-видимому, с персистированием вирусов [Лозовская Л. С. и др., 1978]. Не следует, конечно, переоценивать роль «верти-кальной передачи» вируса от матери плоду. Однако необходимо предупреждать беременную о целесообразности профилактики вирусных заболеваний, особенно в первые недели и месяцы беременности.

Патогенез заболевания в семье и у каждого ее члена может зависеть от превалирующего влияния генетических, тератоген-ных факторов, что требует обязательного индивидуального анализа.
Таня и Оксана Г. — однояйцевые близнецы по данным акушерского анамнеза, однотипности параметров дерматоглифики, стигм дизэмбриогенеза к антигенам крови, поступили для обследования в возрасте 7 лет. Девочки от третьей беременности, протекавшей с токсикозом. Брат матери страдает мочекаменной болезнью (рис. 46). У матери на протяжении последних лет постоянная потеря белка с мочой до 200 мг/сут, экскреция лейкоцитов до При рентгенологиче-L— ском исследовании у нее выявлены мегакалиоз, обструкции по ходу моче-j точников, повышение подвижное™ правой почки, равномерное умепыие-] ние площади обеих почек на 22% п( сравнению с нормой (рис. 47). Chei и брат девочек здоровы. В 6-летне* возрасте при оформлении в детски? сад у обеих микропротеинурия, эритроцитурия. местной больнице Т. поставлен диаг| ноз гематурической формы нефрита] а О. (у нее отмечалась и лейкоциту! рия) — пиелонефрит. Лечение дсла-1 гидом Т. и антибактериальными пре-Ч паратами О. на протяжении 6 мес улучшения не дало. У девочек 10 внешних стигм дизэмбриогенеза, постоянная сосудистая гипотония, оксалат-но-кальциевая кристаллурия, снижение антикристаллообразующей способности мочи, повышение относительной плотности ее до 1,032; в моче определяются в значительных количествах эганоламин, фосфоэтаноламин, цилиа-тин. Изменен аминокислотный спектр крови и мочи. Отмечено снижение ро-зеткообразующих клеток. У обеих девочек обнаружено увеличение оксилизин-гликозидов в моче при нормальном соотношении дисахаридкой и моносаха-ридной фракций, что говорит о нарушении метаболизма коллагеноподобных ¦субстанций, составляющих структуру БМ и соединительной ткани [Дай-хин Е. И., 1979]. При экскреторной урографии у обеих девочек обнаружено уменьшение размеров почек, выявлены соматические стигмы дизэмбриогенеза. Гистологическое исследование почечных биоптатов, проведенное одновременно у близнецов, обнаружило признаки гипопластической дисплазии (рис. 48, 49) [Игнатова М, С, Клембовский А. И., Ш78].

Имелись незначительные вто-ричные изменения в виде атрофии дистальных канальцев, расширения мезан-гиальных площадок, очажков лимфогистиоцитарной инфильтрации интерсти-ция. Электронно-микроскопическое изучение почечных биоптатов выявило неравномерное истончение БМ, укорочение педикул подоцитов и другие признаки, характерные для изменений ультратонкой структуры при гипопластической дисплазии (рис.50). Таким образом, случайное выявление и торпидное течение нефропатии, наличие почечной патологии у матери и ее брата, множественность внешних и соматических стигм дизэмбриогенеза, морфологические признаки гипопластической дисплазии почек позволили поставить диаг-ноз семейного почечного днзэмбриогенеза с явлениями гипопластической дис-плазии у близнецов. Наличие дизметаболических расстройств в семье, пато логии почек у матери заставляет предположить, что, кроме генетической пред расположенности к почечному заболеванию, имело место тератогенное воздей ствие дизметаболических расстройств при внутриутробном развитии плодов